Zaznacz stronę
Przetłumaczył Bartosz Kleszcz

UWAGA. Jeśli obecnie zażywasz antydepresanty, nie rezygnuj z nich raz dwa na własną rękę. Jeśli byłeś lub byłaś na nich przez długi czas, to bardzo prawdopodobne, że rozwinęło się u ciebie psychiczne i fizyczne uzależnienie. Zamiast tego przedyskutuj możliwe opcje z twoim psychiatrą. Czytając dalej jednocześnie akceptujesz, że przeczytałeś lub przeczytałaś to ostrzeżenie.

Nowe badania na temat tego, czemu antydepresanty mogą pogarszać długoterminowe efekty.

Trzy nie tak dawno opublikowane badania, razem z raportem nt. efektów działania służby zdrowia w stanie Minnesota, dostarczają nowych powodów, aby zastanowić się nad jednym pytaniem: czy antydepresanty pogarszają długoterminowy przebieg depresji? Tak jak pisałem w Anatomii Epidemii (Anatomy of an Epidemic), jestem zdania, że owe leki mają właśnie taki skutek. Owe publikacje stanowią dowód na ten temat.

Mimo że takie wątpliwości pojawiły się po raz pierwszy na przełomie lat ’60 i ’70 XX wieku, kiedy niektórzy psychiatrzy wyrazili zaniepokojenie tym, że antydepresanty skutkowały „uprzewleknieniem się” zaburzenia, trzeba było czekać do roku 1994, aby włoski psychiatra Giovanni Fava, redaktor Psychotherapy and Psychosomatics, wezwał praktykujących w tej dziedzinie do zbadania tych wątpliwości naukowo. Napisał „W dziedzinie psychofarmakologii praktycy byli bardzo ostrożni, jeśli nie przestraszeni, przed rozpoczęciem debaty nad tym, czy takie leczenie zadaje więcej szkód [niż pomaga]… Zastanawiam się, czy nie nadszedł już czas na rozmowę i rozpoczęcie badań nad częstością zjawiska, wskutek którego leki psychotropowe tak naprawdę pogarszają, przynajmniej w niektórych wypadkach, rozwój choroby, którą mają one przecież leczyć.”

W kolejnych publikacjach Fava wyjaśniał z biologicznej perspektywy, dlaczego tak może się dziać. Leki psychiatryczne oddziałują na szlaki neuroprzekaźników w mózgu, a w odpowiedzi na to oddziaływanie mózg sam stara się dostosować do zmian, celem utrzymania normalnego funkcjonowania tych obwodów. Mówiąc naukowo, mózg próbuje wrócić do „równowagi homeostatycznej.” Fava nazwał tę kompensacyjną reakcję na leki psychiatryczne tolerancją opozycyjną.

Przykładowo, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) blokują normalne usuwanie serotoniny z przestrzeni międzysynaptycznej, drobnej szczeliny pomiędzy sąsiadującymi neuronami. Wskutek tego serotonina pozostaje w przestrzeni międzysynaptycznej dłużej. Odpowiednie układy natychmiastowo na to reagują – neurony presynaptyczne zaczynają wykładać mniej tego neuroprzekaźnika niż zwykle, a postsynaptyczne – neurony odbierające przekaz – zmniejszają gęstość receptorów serotoniny. Zatem lek antydepresyjny działa jak akcelerator produkcji neuroprzekaźnika, natomiast mózg reaguje na to wciskając hamulec.

Kiedy Fava po raz pierwszy wspomniał o tym w latach ’90, kilku amerykańskich badaczy przyznało, że to uzasadniona wątpliwość, którą trzeba dalej badać. Jedną z tych osób był Rif El-Mallakh z University of Louisville School of Medicine. Kilkakrotnie wracał do tego tematu, a w badaniu (klik) opublikowanym w Medical Hypotheses dostarcza przeglądu “wyłaniających się dowodów na to, że u niektórych osób ciągłe zażywanie antydepresantów może skutkować pogorszeniem się depresji.”

Analiza El-Mallakh’a

We wczesnych latach ’90, pisze El-Mallakh, tylko 10 do 15% pacjentów ze zdiagnozowaną depresją miało jej odporną na leczenie postać (przez co byli przewlekle chorzy). W 2006 badacze mówią już o 40% pacjentów odpornych na jakikolwiek wpływ. W czasach, kiedy wykorzystanie SSRI wręcz eksplodowało, oporna forma depresji stała się czołowym aktorem na scenie.

Ten stan, pisze El-Mallakh, często rozwija się u ludzi, którzy na pierwsze dawki antydepresantów zareagowali poprawą, a następnie kontynuowali kurację. Jednakże do 80% kontynuujących pacjentów doświadcza nawrotu objawów, a gdy tylko owa “wstępna pozytywna reakcja na leczenie minie”, trwające dalej próby traktowania pacjenta z nawrotem antydepresantami często kończą się „słabymi efektami i powstawaniem lekoopornej depresji.” Ostatecznie ten proces – ciągłe przepisywanie antydepresantów komuś, kto stał się odporny na ich wpływ – może „zmienić długotrwałą depresję w coś na stałe.”

W swej publikacji El-Mallakh zauważa, że osoby bez jakiejkolwiek historii depresji, którym przepisano antydepresanty z innych powodów – lęk, ataki paniki lub podczas badań naukowych, gdzie byli częścią grupy kontrolnej – mogą stać się depresyjne jeszcze na długi czas po tym, kiedy przestali cokolwiek zażywać. Powodem będzie to, że antydepresanty mogą mieć „prodepresyjny efekt”, gdyż „ciągłe stosowanie tych leków może wywołać efekty przeciwne do tego, co oryginalnie założono.” Tak działa właśnie tolerancja opozycyjna, o której pisał Fava. Może „powodować pogorszenie się choroby, która będzie trwała jakiś okres po przerwaniu zażywania, z potencjalnie nieodwracalnym skutkiem.”

Tego samego podstawowego mechanizmu – tolerancji opozycyjnej wobec leku psychiatrycznego – używa się do wyjaśnienia dyskinezy późnej, rozwijającej się u części długotrwałych użytkowników leków antypsychotycznych. Dyskinezę późną charakteryzują powtarzające się, bezcelowe ruchy, jak ciągłe polizywanie ust, co jest symptomem uszkodzenia jądra podstawnego przez zażywane środki. Mimo że oferowano wiele wyjaśnień, jedno z nich bierze pod uwagę powodowaną przez leki hiperwrażliwość na dopaminę. Antypsychotyki blokują receptory dopaminy (zwłaszcza ich podtyp – receptor D2), zatem aby to zrekompensować komórki nerwowe mózgu zwiększają gęstość receptorów D2, stając się bardziej wrażliwe na ten neuroprzekaźnik. Może to prowadzić do ciągłej aktywności neuronów kontrolujących motorykę ciała (jak ruchów języka), a objawy dyskinezy późnej utrzymują się często po odstawieniu tabletek, co wskazuje na to, że mózg ma trudności z powrotem do równowagi na szlakach dopaminergicznych.

W przypadku antydepresantów problemem może być, że pacjenci – wskutek tolerancji opozycyjnej – kończą z wysuszonym systemem serotoninergicznym. Neurony postsynaptyczne kończą ze zmniejszoną gęstością receptorów serotoniny. W badaniach na szczurach długotrwałe podawanie SSRI doprowadziło do znacznego obniżenia się poziomu serotoniny w „dziewięciu obszarach mózgu.” El-Mallakh w swojej publikacji opisuje kilka innych dróg, poprzez które wystawienie się na działanie SSRI może zaburzać układ serotoninergiczny i zauważa, że w eksperymentach na młodych zwierzętach takie zaburzenia są „związane ze zwieszeniem się ilości depresyjnych i lękowych zachowań.”

W podsumowaniu autor pisze, że “przewlekły i odporny na leczenie stan depresyjny zachodzi u osób, które wystawia się na działanie silnych antagonistów wychwytu zwrotnego serotoniny [np. SSRI] przez dłuższy czas. Wskutek opóźnienia pojawienia się objawów określa się go jako dysforię późną (tardive dysphoria). Dysforia późna objawia się jako przewlekły, dysforyczny stan, który wstępnie jest osłabiany, ale ostatecznie staje się obojętny na leczenie antydepresyjne. Serotoninergiczne antydepresanty mogą być kluczowym źródłem rozwijania się dysforii późnej.”

Kolejne oblicze tolerancji opozycyjnej

El-Mallakh szczegółowo opisał, jak dysforia późna może rozwinąć się u pacjentów, którzy wstępnie reagują pozytywnie na antydepresanty, a potem zostają na nich przez dłuższy czas. Ale co jeśli pacjent zareaguje pozytywnie, a następnie przestanie je zażywać? Czy jeśli ich mózg zostanie zmodyfikowany przez wystawienie na efekt działania tych leków (innymi słowy, zajdzie tolerancja opozycyjna), to czy po odejściu od kuracji będą mieć wyższą szansę na nawrót niż osoby, które nie miały z nimi nic wspólnego?

Na to pytanie szukał odpowiedzi Paul Andrews i współpracownicy z Virginia Commonwealth University w publikacji (klik) we Frontiers in Evolutionary Psychology . W analizie Andrews porównał poziom nawrotów (1) u pacjentów, którym depresja minęła, a we wstępnej fazie badania byli tylko na placebo i aż do późniejszego pomiaru nie brali niczego innego (grupa placebo-placebo) oraz (2) u pacjentów, którym we wstępnej fazie podawano antydepresanty, ale w późniejszej brali już tylko placebo (grupa lek-placebo). Jego hipotezą było, że wskutek tolerancji opozycyjnej osoby biorące antydepresanty będą częściej wracać do depresji – i miał rację. W metaanalizie 46 badań określił, że poziom nawrotów w grupie placebo-placebo wynosił 24,7%, w porównaniu do aż 44,6% w grupie lek-placebo.

Następnie Andrews rozłożył poziomy nawrotów pomiędzy rodzaje antydepresantów. Jego hipotezą było, że ilość nawrotów będzie wzrastać stosowanie do siły leku. Przykładowo, SSRI podwyższają poziom serotoniny wiele bardziej niż leki trójpierścieniowe (są zatem silniejsze), co skłoniło go do wniosku, że siła tolerancji opozycyjnej wykazanej przez mózg także będzie wyższa niż w przypadku trójpierścieniowców. Wówczas kiedy zrezygnuje się z leku, reakcja opozycyjna – balansowana początkowo przez wpływ antydepresanta – nie będzie już przez nic hamowana. Zatem im większa kontrreakcja mózgu, tym wyższe ryzyko nawrotu.

Andrews wyjaśnia proces za pomocą metafory: „W miarę tego, jak ktoś będzie coraz bardziej rozciągał sprężynę z początkowego stanu, sprężyna będzie wywierać coraz większą siłę, aby wrócić do równowagi. Im większe rozciągnięcie, tym większa siła zwrotna. Podobnie, antydepresanty z większą zaburzającą siłą powinny uruchamiać silniejsze procesy zwrotne, które mają na celu powrót poziomów [neuroprzekaźnika] do równowagi. Nasilenie się tolerancji opozycyjnej podczas leczenia antydepresantami może spowodować, że system chybi punktu, do którego powinien wrócić po odstawieniu leku. Chybienie będzie tym większe, im silniejszy był antydepresant.”

W swej metaanalizie Andrews odkrył, że ryzyko nawrotu różni się zależnie od siły antydepresantu. Im silniejszy, tym większe ryzyko. To znalezisko, kończy on, jest spójne z teorią, że leki wywołują tolerancję opozycyjną i że zachodzące zmiany sprawiają, że po odstawieniu leków depresja znowu wraca.

Czas zażywania antydepresantów może wpływać na poziom nawrotów

Następnym pytaniem wywiedzionym z modelu tolerancji opozycyjnej jest: czy wzrasta ona z czasem, przez co wzrastałoby ryzyko nawrotu w miarę tego, jak długie było zażywanie leku? Wnioski bierzemy z francuskiego badania (klik) na ponad 35 tysiącach pacjentów leczonych antydepresantami we wstępnym epizodzie depresji, którzy następnie przestali brać leki na co najmniej dwa miesiące. Naukowcy spojrzeli następnie, czy ci pacjenci – po upływie tego czasu – zaczęli brać antydepresanty ponownie, co uznano za wskaźnik, że nastąpił powrót zaburzenia.

Francuscy naukowcy okryli, że osoby, które wstępnie brały antydepresanty przez mniej niż miesiąc, miały mniejsze ryzyko nawrotu niż biorące je przez dwa do pięciu miesięcy. Wystawieni na ich działanie przez dłużej niż pół roku mieli podwójne ryzyko powrotu depresji w porównaniu z osobami biorącymi przez krócej niż miesiąc (mierzone wedle ponownego rozpoczęcia zażywania).

Francuscy badacze nie brali pod uwagę, że nawrót mógł mieć biologiczne podłoże wskutek samych leków. W rzeczy samej, mogło być przecież tak, że osoby dłużej biorące antydepresanty mogły mieć cięższą depresję. Ale innym możliwym wyjaśnieniem jest, że zmiany wskutek tolerancji opozycyjnej z czasem stały się coraz silniejsze, co z kolei podnosi ryzyko powrotu depresji po odstawieniu leków.

Kliniczne kosekwencje

Jest aktualnie solidnie udokumentowane, że SSRI nie dają istotnych klinicznie korzyści w stosunku do placebo dla pacjentów z depresją od lekkiej do średniej. Biorąc pod uwagę (1) ów brak efektu, (2) przegląd El-Mallakha oraz (3) odkrycia Andresa i (4) francuskiej grupy dostarczają przekonujących powodów, aby nie przepisywać antydepresantów dla pacjentów z pierwszym epizodem depresji o takim nasileniu.

Podsumowując dotychczasowy przekaz, wedle przeglądu literaury El-Mallakha, jeśli pacjenci zareagują dobrze na antydepresant, a następnie zostaną na nim przez czas nieokreślony, to istnieje spore ryzyko, że wkrótce doświadczą ponownego pojawienia się objawów (nawet podczas trwania leczenia). Jak tylko się to wydarzy, pojawia się kolejne ryzyko – zmiany jednorazowej depresji w przewlekłą. Jednak jeśli pacjent zareaguje dobrze na antydepresant, a następnie przerwie leczenie, to badanie Andrewsa pokazuje, że wówczas ryzyko nawrotu zaburzenia jest wyższe niż gdyby im się polepszyło na samym placebo. Dodatkowo, francuskie badanie wskazuje, że ryzyko nawrotu rośnie w miarę czasu zażywania przed przerwaniem leczenia. I kiedy pacjent rzeczywiście będzie miał nawrót i wróci wtedy do antydepresantu, wówczas wchodzi na ścieżkę, która prowadzi do przewlekłej choroby.

Innymi słowy, wstępna ekspozycja na antydepresant – wskutek spowodowanej przez lek tolerancji opozycyjnej – często prowadzić będzie do złych długoterminowych wyników. Przeciwnie jest z placebo, gdzie efekt tolerancji opozycyjnej nie zachodzi, przez co mają wiele lepsze długoterminowe prognozy.

Smutny minnesocki raport nt. leczenia depresji

Badanie STAR*D, finansowane przez NIMH, dostarcza dowodów tego, jak w naszych nowoczesnych czasach  SSRI depresja staje się coraz bardziej przewlekła. Jak tylko Ed Pigott i inni uważnie przeanalizowali dane ze STAR*D, okazało się, że tylko 108 ze 4041 uczestników badania osiągnęło remisję, a następnie stan ten utrzymał się aż do ponownej diagnozy rok później. Wszyscy inni pacjenci albo nie osiągnęli remisji (czyli depresja utrzymała się), albo doświadczyli w ciągu roku nawrotu, albo wreszcie zrezygnowali z udziału.

Do tych danych dołączyć trzeba raport z MN Community Measures, organizacji non-profit w Minnesocie, która zbiera dane na temat stanu zdrowia w tym stanie USA. W 2010 złożyli raport, w którym tylko 5,8% z 23 887 pacjentów leczonych na depresję po upływie pół roku  osiągnęło ustąpienie objawów, a tylko 4,5% utrzymało remisję przez co najmniej rok. Innymi słowy, 95% pacjentów w stanie Minnesota ze zdiagnozowanym zaburzeniem depresyjnym jest przewlekle zaburzonych.

Co dalej?

Oto kontekst historyczny tych przygnębiających wyników. W latach ’60 XX wieku, na początku ery antydepresantów, znawcy tego zaburzenia regularnie pisali, że depresja jest tymczasowym epizodem w życiu i że można w związku z tym oczekiwać, że przejdzie z czasem. Dean Schuyler, dyrektor sekcji depresji NIMH, tłumaczył w książce z 1974, że większość epizodów depresyjnych „pójdzie swoim tokiem i skończy się samodzielnie bez żadnej konkretnej interwencji.” W 1969 George Winokur, psychiatra na Washington University, pisał tak samo: „Można zapewnić pacjenta i jego rodzinę, że epizody choroby po pierwszej manii lub nawet pierwszej depresji nie zmienią się w nic przewlekłego.”

Ale oto jesteśmy 40 lat później, kiedy może nawet 10% Amerykanów bierze antydepresanty, a naukowcy zaczynają pisać o tolerancji opozycyjnej oraz dysforii późnej,wywołanej przez leki. To zjawisko, które trzeba uważnie śledzić, a jeśliby postawić je w nawet ostrzejszym świetle moralnym, to trzeba nam tylko rozważyć jedno: sporej części młodzieży przepisuje się często antydepresanty, a kiedy rozpoczną branie, ich mózgi uruchomią tolerancję opozycyjną, aby utrzymać równowagę. Jaki procent tych młodych ludzi skończy z dysforią późną wywołaną przez leki i przez to całe ich przyszłe życie zostanie naznaczone przewlekłą depresją?